Fisiopatología

El síndrome de Angelman es causado por la pédida de una región del cromosoma 15, que principalmente es aportada de forma materna. Otra de las causas incluye la disomía uniparental, la translocación o la mutación puntual de un gen de esa región. Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15, uno de aportación materna y el otro por via paterna. Sin embargo, la contribución materno-paternaes diferente ya que existen ciertos genes que se ezxpresen de forma muy diferente dependiendo del sexo. Esto está muy relacionado con el fenómeno de impronta genética; este mecanismo consiste en la metilación del A. D. N. Si la contribución materna se pierde o muta , el resultado es el síndrome de Angelman. Si por el contrario la pérdida o mutación ocurren en la contribución paterna el resultado se conoce como síndrome de Prader-Willi.

El síndrome de Angelman también puede ser el resultado de una mutación puntual de un único gen.

Este gen se conoce por el nombre de Ube3a, que es parte de la ruta de la ubiquitina. El gen está presentetanto en los cromosomas 15de la madre como como el del padre, pero difieren en el patrón de metilación (impronta). El patrón de silenciamiento génico del gen Ube3a ocurre de manera específica de las distintas regiones cerebrales; el alelo materno está siempre activo exclusivamente en el hipocampo y en el cerebelo. La gran mayoría de los casos se producen por una deleción de aproximadamente 4 Mb de la región materna15q 11-13, causando la ausencia de expresión de Ub3a en las regiones cerebrales especificadas anteriormente. Ube3a codifica para la proteína E6-APligasa de ubiquitina. La ausencia de esta proteína va a propiciar que se acumulen poroteínas no degradadas. Esta enzima es muy selectiva y se han determinado cuatro sustratos dando un mecanismo molecular por el cual se llega al estado asociado al síndrome Angelman.

Los estudios iniciales en ratones que no pueden expresar el Ube3a materno, han mostradom serias deficiencias en la formación de la memoria del hipocampo. En adición, un mantenimiento de la plasticidad sináptica a largo término en el área del hipocampo CAI in vitro está interrumpida en un ratón Ube3a mutante. Este resultado prueba conexiones entre la plasticidad sinaptica del hipocampo in vitro, la formación de la memoria dependiente de hipocampoin vitro y la patología molecular del síndrome de Angelman.